Die Fabbrica Automobili Isotta Fraschini Milano wurde 1899 von Cesare Isotte und Vincenzo Fraschini inMailand gegründet.

Bevor man 1903 das erste eigene Auto baute, wurden Renault Fahrzeuge montiert und vertrieben.

Im Laufe der Jahre entwickelte sich das Unternehmen immer mehr zum Hersteller von Luxusfahrzeugen. Diese wurden in einem Atemzug mit Rolls-Royce und Hispano-Suiza genannt. In der Zwischenkriegszeit gehörte Isotta Fraschini zu den teuersten Luxusautomarken überhaupt; die Fahrzeuge überzeugten durch ihre enorme Zuverlässigkeit, was damals durchaus nicht selbstverständlich war.
Einige der Kunden waren z. B. Greta Gabor, Rudolph Valentino, Henry Ford und der Vatikan. Auch einige berühmte Rennen wurden mit den Fahzeugen des Unternehmens gewonnen.

Im ersten Weltkrieg wurde die PKW Produktion eingestellt und man fertigte Flugzeugmotoren.

Zwischen den Weltkriegen wurde die wirtschaftliche Lage immer präkerer und die Leute kauften zunehmend weniger Luxusautos. Allerdings hatte das Unternehmen, mit dem Bau von Flugzeugmotoren, noch ein zweites Standbein und überstand auch die Weltwirtschaftskrise. 

1963 stellte man, überraschend, die PKW Produktion komplett ein und baute stattdessen LKW für die italienische Armee. Etwa zeitgleich fing man auch an Oberleitungsbusse und, in Lizenz, Flugabwehrgeschütze der Firma Oerlikon, zu bauen.

Da die Fabrikanlagen weitgehend unbeschädigt geblieben waren, erdschien bereits 1948 ein komplett neu entwickeltes Model auf dem Markt.

Allerdings konnte keine Serienproduktion begonnen werden, denn aufgrund des hohen Preises entstanden nur ca. 20 Exemplare.
Somit endete 1949 die Automobilproduktion.
Das Unternehmen beendete seine Tätigkeit, wurde jedoch nicht aus dem Handelsregister gestrichen.

1955 wurde die Marke, durch Fusion mit dem Motorenhersteller Motori Breda reaktiviert. Es wurden Industriemotoren sowie kleinere und mittlere Schiffsmotoren gefertigt. Weiterhin begann man wieder mit der Fertigung von Oberleitungsbussen für die Mailänder Verkehrsbetriebe. 1960 wurde dann noch eine Dieselmotorenfabrik in Bari errichtet.

1980 wurde das Unternehmen dann vom Schiffsmotorenhersteller Fincantieri übernommen.
Seitdem hat die Firmenverwaltung ihren Sitz in den alten Fabrikanlagen in Bari, während dort und in Triest Motoren für Industrie, Schiffe und Eisenbahn hergestellt werden. Das Werk in Saronno ist noch vorhanden, wird jedoch fast nicht mehr genutzt. Viele der Hallen stehen leer und sind inzwischen verfallen.